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武汉肺炎疫苗研发大直击,假扮冠状病毒的奈米疫苗

发布于2020-03-20 06:52:24,武汉肺炎疫苗研发大直击,假扮冠状病毒的奈米疫苗,Kotoo科技新闻网(http://www.kotoo.com)
 

武汉肺炎疫苗研发大直击,假扮冠状病毒的奈米疫苗



武汉肺炎(COVID-19)自 2019 年底爆发,截至 2020 年 3 月 11 日,全球已有 12.7 万人感染,超过 4 千人死亡。因专家预测新冠肺炎即将流感化,疫苗研发刻不容缓!中研院生物医学科学研究所胡哲铭(见首图)长聘副研究员,2019 年曾针对另一种冠状病毒引起的 MERS(中东呼吸道症候群),以奈米粒子模仿冠状病毒,制成“MERS 奈米疫苗”。他将过去经验应用于当前危机,目前已找出“新冠病毒奈米疫苗”的候选疫苗,正预备进入动物(小鼠)实验阶段。

故事,要从 2015 年说起……

武汉肺炎、SARS、MERS,都是由冠状病毒引发的疾病。2015 年,韩国爆发 MERS 疫情,台湾-也忧心忡忡。旅居美国多年的胡哲铭,正好回到台湾中研院,因缘际会下,他和台大兽医系、美国德州大学跨国合作,以奈米粒子模仿 MERS 冠状病毒外型,共同研发 MERS 疫苗。

但病毒、疫苗,怎么会和奈米粒子扯上关系?

因为病毒,就是自然界最厉害的奈米粒子!

▲ 冠状病毒体型不但非常微小,只有几百奈米,外表为薄壳,具有特殊皇冠样突起,内部中空,装着密度高的蛋白质、基因等。病毒借由宛如超迷你战舰的构造,将蛋白质、核酸送入人体并绑架细胞。

“想想看,人类的免疫系统经过漫长演化,已经非常发达,仍逃不过病毒的感染。”胡哲铭说:“但从另一个角度来说,免疫系统训练了这么久,对病毒的构造很有反应、很会辨识。”

因此,人类很早就把活病毒减毒,或是死病毒碎片制成疫苗,用来刺激免疫系统,产生抗体与细胞免疫,训练免疫系统“记住”病毒!

传统疫苗的局限

然而,传统疫苗有很多局限,比如说:减毒的活病毒破坏少、免疫系统反应好,但毕竟病毒是活的,仍有些许风险。

死病毒的碎片制成疫苗,虽然安全,但病毒已大大破坏,只能刺激产生抗体免疫,杀手 T 细胞不太能辨识。但细胞免疫很重要,如果有人被病毒感染,体内有几亿只病毒,靠抗体虽然能消灭 99%,但只要有一、两只突变,变成漏网之鱼,抗体就没办法辨识,必须依靠杀手 T 细胞出面。

还有用病毒的蛋白质抗原,混合一些刺激免疫因子(称为佐剂)制成的疫苗,进入体内后,因为刺激免疫因子的分子太小,免疫系统都还没认出抗原,分子已经先在全身乱跑,可能引起发炎或发烧反应……

胡哲铭提出新构想:

如果用奈米粒子“模仿”病毒的外型,并做成中空,里头装入强效佐剂,就有机会成为没有毒性、副作用,又比传统疫苗更有效的奈米疫苗。

奈米疫苗:模仿病毒大作战

但理想很丰满,现实却很骨感……

以往奈米技术只能做成实心粒子,无法像病毒一样中空。其实,光要做出头发直径的万分之一、约 100 奈米大小的实心粒子已经非常困难。

“我们当时真的竭尽脑汁,思考怎样做出一个逼近病毒原样的中空粒子?”最后胡哲铭想到一种技术:双乳化法。

制作原理简单说:应用水、油互不相溶的特性,制作一颗颗中空奈米粒子,让粒子内部充满刺激免疫因子,表面薄壳黏上蛋白质抗原,模仿冠状病毒的皇冠样突起。

双乳化法不是新技术,人们常常用它制作必须中空、可包裹东西的微小粒子,例如药物、食品或化妆品等等,但过去制作的粒子直径约 10 微米,比病毒粒子大百倍。可别小看只是缩小 100 倍,难度将直线攀升!

试想,在正常的大小下,拿一点水倒入一杯油,用力摇一摇,也会产生很多小水珠在油中悬浮。但水珠越小,表面张力越大,状态不稳定,很快就会聚集成更大的水珠。

“更别说这些 100 奈米的水珠,表面张力大到不可思议。一弄不好,让水全部聚在一起,油也全部聚在一起,根本做不出东西。”他解释。

他花很多精神仔细改良每个环节,不管是施加能量、溶剂浓度和分子大小等。历经 3 年奋战,终于成功制造出足以模仿 MERS 病毒的“薄壳中空奈米粒子”,粒子内部装入强效佐剂,并模仿冠状病毒表面的“皇冠样突起”,在粒子的表面覆上“蛋白质冠”,制成“MERS 奈米疫苗”。

MERS 疫苗成功诱导免疫系统攻击病毒

他将制作成功的 MERS 奈米疫苗注入小鼠。结果发现,小鼠体内可产生抗体长达 300 天,也会强化杀手 T 细胞!当杀手 T 细胞将奈米疫苗视为病毒吞下,会被里面的刺激免疫因子刺激,认得这些“病毒”,下次再受到感染,就能快速发动攻击,有效毒杀病毒,达到百分之百的动物存活率。研究成果于 2019 年刊登在《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)期刊,并已申请多国专利。

▲ 冠状病毒奈米疫苗,便是比照病毒将抗原做成奈米大小,并模仿冠状病毒表面的皇冠样突起,在薄壳奈米粒子的表面,覆上“蛋白质冠”,进而让搭载于粒子内部的奈米级强效佐剂,得以一起传予免疫细胞。经过实验,MERS 奈米疫苗可在小鼠体内产生抗体长达 300 天,也能强化杀手 T 细胞,达到百分之百的动物存活率。

运用相同的技术,胡哲铭和许多中研院内外单位合作研发流感、B 肝或癌症奈米疫苗,或是将药物装入奈米粒子,让它帮忙送到癌细胞所在处并释放。面对来势汹汹的新冠病毒,这些宝贵经验皆有助于破解当前难题。

从 SARS、 MERS 到新冠肺炎

武汉肺炎、SARS 和 MERS 源于不同的冠状病毒,三者抗原不会完全一样,疫苗当然必须按照新冠病毒的 RNA 序列重新设计,细胞检测、小鼠实验也要打掉重练。

但三者均是冠状病毒,既然是“表亲”,过去研发 MERS 或 SARS 疫苗的现象也可能出现在新冠疫苗。例如:过去动物模式测试中发现,如果使用的抗原不够精准,产生的抗体可能无法中和病毒,甚至可能让病毒更快速感染细胞,胡哲铭研发的奈米疫苗即在避免此种免疫不完全的情况。

其次,T 细胞在对抗病毒的过程中,往往一分为二,分为 TH1 型与 TH2 型细胞,如果疫苗倾向引发 TH2 型细胞产生抗体,当小鼠遇上病毒,可能产生过敏反应。当前疫苗的研究,必须想办法让两种 T 细胞的反应处于平衡状态。

凭借冠状病毒疫苗研究之经验,2020 年初,新冠状病毒疫情爆发时,胡哲铭便以“跨部会疫苗合作平台”的召集人身份,积极投入疫苗的研发工作。在与台大兽医系陈慧文老师合作下,目前此合作团队已制备多项候选疫苗,施打在老鼠身上也已确认可以有效产生抗体。未来,在跨部会团队的合作下,即将在可感染新冠病毒的小鼠模型中证明奈米疫苗的保护力,进行下一阶段的测试。

疫苗是打在健康的人身上,研发需要充足时间确认效果与安全性,武汉肺炎的疫苗最快也要明年才可能问世!但武汉肺炎极可能流感化,未来疫苗对防疫将越来越重要。

全世界如胡哲铭的疫苗研究者皆已站上防疫最前线,努力与诡诈多变的病毒抢时间,为全人类的未来做好万全准备。

(以下记者访问简称“问”,胡哲铭回答简称“答”)

问:为什么会想到用奈米粒子模仿冠状病毒?

答:其实,这是我之前在美国研究的延伸。我 13 岁到美国念书,大学读生物工程,开始接触生物医学、奈米医学。

许多人可能不了解奈米和医学有什么关系,其实在我们身体里就有各式各样的奈米粒子,负责传递讯息或养分,像细胞与细胞之间是用约 100 奈米的粒子沟通,有些不溶于水的分子,如油脂、胆固醇等,在身体里也是奈米粒子。

奈米医学就是运用“极微小的载体”,帮助药物传导或为其他医疗用途,过去常用的材料有金、硅、玻璃或碳等,现在主流是生物相容性材料,像质体、微质体或蛋白质、聚合物等。

我在念博士后时,开始研究一个特别的生技平台:用细胞膜包覆奈米粒子,使它产生类似细胞的特性,像是在奈米粒子外面包覆红血球细胞膜,好像穿上迷彩服,不容易被免疫细胞发现与消灭,就能延长待在动物体内的时间。还有将血小板的细胞膜包覆奈米粒子,再让奈米粒子把药物运到心脏损伤的部位。

问:一开始怎么想到用仿生的概念做奈米粒子?

:其实是因为……没钱!!(苦笑)

一般人想像中,美国实验室应该经费充裕、设备新颖,但当时我们的实验室经费不多,只能用些便宜或老旧的机器。有一阵子,许多人尝试在奈米粒子外层黏一些特殊材料,像是抗体。当我打电话去询价时,对方回说要 3 千美元,我们的实验室根本买不起。

无法跟别人一样进行最新研究,我压力很大,被迫要找其他办法,思考另找便宜的材料,后来灵机一动,想到可以把动物细胞膜黏到奈米粒子上。于是我就跑去找隔壁的实验室商量,请他们把牺牲的死老鼠留给我,让我抽取血液细胞。

后来,隔壁实验室请我去拿老鼠,却为时已晚,老鼠的血液已经凝固了,我只好拜托对方下次早点通知。最后我终于取出老鼠血液细胞、取下细胞膜,黏在奈米粒子上,材料费几乎是零。

问:真是穷则变、变则通啊!虽然经费不足,反而激发创意。

:可是我当初拿这个生技平台去发表论文时,却曾有人笑:“怎么会把细胞膜黏到奈米粒子上?真是笨点子!”但我没有理会这些批评,继续前进,最终发现这个平台的应用性很强,研究成果获登《自然》 (Nature)期刊。

总之,那时的研究给了我崭新的思维,原来制作奈米粒子时,不需卡在要用什么材质,而是应该想办法让它变成更接近人体内的奈米粒子。回到台湾后,我才会想到模仿病毒制作奈米疫苗。

问:除了研发过程耗费心力,还有遇到其他印象深刻的事吗?

:说真的,这次的点子能够实现,要归功于中研院有先进设备与仪器。

举例来说,有种研究奈米粒子很重要的器材叫做“冷冻电子显微镜”(Cryo-electron microscopy,简称冷冻电镜),可用低温观察奈米粒子样本并拍照。一般仪器只能看到粒子外观,粒子内是实心空心,根本分不出来,一定要使用冷冻电镜。

我在美国读博士、博士后时,7 年间不断向学校请求使用冷冻电镜,一直不成功。好不容易求到,不料负责的人操作错误,拍出模糊的照片,仍然向我收费 1 千美元,让我十分傻眼。

但在中研院,冷冻电镜设施及服务皆非常完善周全,在专业的技师协助下,每次都能照到高清的奈米粒子照片,让我们能把奈米粒子极细微的差异观察得非常清楚,然后反复进行制程的优化,才能顺利研发成功。

问:您从小在美国受教育,对台湾的科学教育有哪些看法呢?

:我确实有很多看法!(很认真)台湾的学术硬件资源、环境以及人才绝对是世界级的,但在自我表达及沟通仍有进步的空间。

因为台湾教育重视儒家思想、尊师重道,习惯只讲缺点、不谈优点。虽然谦虚是美德,但久了学生常缺乏自信,面对师长不太敢表达自己的想法,科学讨论的风气不盛。

在美国时,虽然我身边的伙伴都来自不同国家、背景和语系,但在这种多元的环境下反而没有阶级包袱,我们会花许多时间沟通,一起把事情做好。

反观在台湾,虽然大家都讲同样语言, 也有相对类似的背景,却感觉很忌讳沟通。很多时候大家怕讲错话,怕违逆师长想法, 或怕自己的想法被批评。这些顾虑是学习与科学交流最大的阻碍, 也很难激发对科研的热情。

所以我鼓励学生要培养自信,不要怕表达、不要怕问问题,多讨论才能激发创意,同时也鼓励老师多给学生讨论及培养自信的机会。

在科学里,平等对话与讨论是必要的,每个人的意见、点子都值得讨论。就算不完整,我也想听你的想法,我们可以共同找出更好的答案!

(作者:欧宇甜、黄晓君;本文由 研之有物 授权转载)

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